&;!----&;【预计元旦前给结尾做大修并且完结，新书应该会在一月初开】
表皮生长因子受体(r)基因的激活突变发生在10-20%的白人和至少50%的亚洲非小细胞肺癌()患者中。两个突变，外显子19缺失和外显子21的单个氨基酸替换858r，通常被称为“经典的”表皮生长因子受体突变，合计约占观察到的非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变的85%，并赋予对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(r)的敏感性增加。罕见突变约占非小细胞肺癌基因突变的15%，包括r基因18-25外显子的点突变、缺失和插入。尽管是低频率的突变，但考虑到肺癌的总体发病率很高，估计每年有超过3万名患者的新诊断将包含罕见的r突变。
因此，了解罕见的r突变的生物学并评估当前治疗方案的有效性是至关重要的。理解罕见r突变与经典r突变在生物学上的差异的一个障碍是缺乏患者来源的含有内源性罕见r突变的细胞系模型。因此，许多临床前研究依赖于罕见的r突变体在模型细胞系中的外源性表达，如小鼠r-b细胞系b/3和小鼠成纤维细胞系-33。尽管有这些局限性，结构和临床前数据已经被用来预测不同r对特定的罕见r突变的疗效。
然而，很少有临床试验能系统而有力地评估r对携带罕见r突变的非小细胞肺癌患者的疗效。由于临床数据的缺乏，该领域在很大程度上依赖于临床试验和病例系列的汇总后分析来评估r在这组不同类型的患者中的反应。例如，2018年，批准了第二代r b用于治疗768、861和719罕见的r点突变，这是基于对三项临床试验- 2、- 3和- 6的汇集分析得出的证据。在接下来的章节中，我们将描述罕见的r突变的结构特征，并详细阐述携带这种罕见的r突变的患者的r反应的临床前和临床证据。
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【经典的r突变】
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图片【罕见的r 18外显子突变】
【709和18外显子的缺失】
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【临床前数据】
为了研究709突变，b等人在b/3和-33细胞中表达709和709-710。表达709突变的b/3细胞在没有-3的情况下生长，而表达突变结构的-33细胞在病灶形成实验中形成病灶，表明这些突变是致癌驱动因素。为了检测这些突变的r敏感性，作者使用7种不同的r对b/3细胞进行了剂量反应实验；第一代抑制剂b和rb，第二代抑制剂b，b和rb，以及第三代抑制剂rb和rb。他们发现709和709-710对b、rb和rb的敏感性明显低于表达19的b/3细胞，其中709-710对这些抑制剂的抗药性最强。
然而，709和709-710对第二代抑制剂b和rb的敏感性与19相当。同时，对表达709、709-710和19的293细胞进行rb分析，结果表明，经阿法替尼和奈拉替尼处理后，各细胞系r的酪氨酸磷酸化均受到抑制。相反，只有19在相同剂量的b、rb或rb治疗后表现出r抑制，这表明第二代r与第一代或第三代抑制剂相比，对罕见的709和外显子18缺失突变的r有最大的亲和力。
【临床数据】
表1总结了评估具有罕见r外显子18突变的非小细胞肺癌患者预后的试验结果。由于709替换和外显子18缺失突变的发生率很低，人们对这些突变对r的临床反应知之甚少。b等人报道了15名709复合突变患者的rr为53%，接受第一代r治疗的4名709_710患者的rr为25%。
这一数据支持临床前证据，即与外显子18缺失相比，709的替换突变总体上对第一代r更敏感。一份评估阿法替尼使
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